Brustkrebs: Zielgerichtete Therapien

Neben Operation und Bestrahlung können brustkrebskranke Frauen heute auch auf eine Reihe von Medikamenten gegen ihre Erkrankung hoffen: Für viele Patientinnen spielt die Hormontherapie die wichtigste Rolle. Eine Chemotherapie kann dazu beitragen, ein hohes Rückfallrisiko zu senken. Außerdem bremst sie das Wachstum von Metastasen bei einer fortgeschrittenen Erkrankung.

Zielgerichtete Therapien gegen Brustkrebs ergänzen die Therapiemöglichkeiten: Diese Substanzen blockieren gezielt Vorgänge in Krebszellen, die für das Wachstum von Tumorgewebe wichtig sind.

Die Zielstrukturen der Medikamente bezeichnen Fachleute auch als "Targets" (von englisch: target = Ziel). Deshalb wird diese Form der Therapie auch "targeted therapy" und auf Deutsch "zielgerichtete Therapie" genannt. Seltener gebräuchlich ist die Bezeichnung  "molekulare" oder "molekularbiologische" Therapie.

Wie für jede andere Behandlung gilt auch für die zielgerichtete Krebstherapie: Der Nutzen muss größer sein als der Schaden durch Nebenwirkungen. Daher stehen die meisten zielgerichteten Substanzen bisher nur für Frauen zur Verfügung, deren Erkrankung fortgeschritten ist und bei denen Metastasen festgestellt wurden.

Außerdem gilt: Zielgerichtete Medikamente ersetzen andere Behandlungsverfahren bei den allermeisten Frauen nicht. Sie können sie je nach Situation aber ergänzen.

In Deutschland und innerhalb der EU sind für die Behandlung von Brustkrebs derzeit eine ganze Reihe zielgerichtete Wirkstoffe als Arzneimittel zugelassen. Weitere Stoffe werden betroffenen Frauen in klinischen Studien zur Verfügung gestellt und auf ihre Wirksamkeit hin erprobt. Fast immer wird die Behandlung mit anderen Verfahren kombiniert, zum Beispiel mit einer Chemotherapie.

Beispiele für wichtige Wirkstoffgruppen bei der zielgerichteten Brustkrebs-Therapie:

• Trastuzumab war der erste zugelassene Antikörper gegen Brustkrebs (und Magenkrebs). Außer dem Originalpräparat Herceptin® gibt es inzwischen "Nachahmerpräparate", sogenannte Biosimilars.
  Alle werden als ergänzende Behandlung bei frühem Brustkrebs eingesetzt, wenn die Krebszellen auf ihrer Oberfläche den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) verstärkt ausbilden.
  Außerdem können Frauen damit behandelt werden, deren Tumor bereits Metastasen gebildet hat. Voraussetzung für die Therapie ist auch bei ihnen der Nachweis der Zielstrukturen für den Wirkstoff im Tumorgewebe.
  Man erhält die Arzneimittel über einen Tropf in die Vene oder als Injektion unter die Haut. 
  Für Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs kann eine Behandlung mit einem Kombinationspräparat infrage kommen. Es handelt sich dabei um eine Weiterentwicklung, bei der ein Zellgift an den Antikörper Trastuzumab gekoppelt ist.
• Lapatinib kann Frauen mit fortgeschrittener Erkrankung und Metastasen helfen. Voraussetzung ist, dass der Tumor die entsprechenden Zielstrukturen trägt. Lapatinib kann als Tablette eingenommen werden. Auch hier gilt: Bei den meisten Patientinnen kommen weitere Medikamente hinzu.
• Pertuzumab kann bei Frauen angewendet werden, die von einem metastasierten oder von einem örtlich wiederkehrenden, nicht operierbaren Brustkrebs betroffen sind, und die Tumorzellen auf ihrer Oberfläche den menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) verstärkt ausbilden.
  Weitere Voraussetzung ist, dass die Frauen zuvor in dieser Situation noch keine anderen gegen HER2 gerichteten Medikamente oder eine Chemotherapie erhalten haben. Die Behandlung wird in Kombination mit Trastuzumab und einer Docetaxel-Chemotherapie angewendet.
  Pertuzumab kann zusammen mit Trastuzumab und Chemotherapie auch zur neoadjuvanten Behandlung, also vor einer Operation, eingesetzt werden. Die Behandlung kommt dann infrage, wenn man an einem HER2-positiven Brustkrebs erkrankt ist und es sich dabei um einen örtlich fortgeschrittenen, entzündlichen oder um einen frühen Brustkrebs mit hohem Rückfallrisiko handelt.
  Pertuzumab erhält man alle drei Wochen als Infusionen in die Vene.
• Everolimus blockiert ein Eiweiß, das eine Rolle bei wichtigen Stoffwechselvorgängen in Tumorzellen spielt. Es wird bei Frauen mit hormonempfindlicher metastasierter Erkrankung eingesetzt, wenn eine alleinige antihormonelle Behandlung mit einem Aromatasehemmer nicht mehr wirkt. 
  Es wird dann in Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan gegeben und steigert die Empfindlichkeit der Krebszellen für dieses Medikament.
• Bevacizumab wird in Deutschland ebenfalls für Frauen mit Metastasen eines Mammakarzinoms eingesetzt,  allerdings nur, wenn ihr Tumor nach Einschätzung der Ärzte nicht besser auf andere Mittel anspricht. Warum diese Einschränkung: Nachdem viele Forscher und Ärzte zunächst große Hoffnungen in diese Substanz gesetzt hatten, zeigte sich, dass sie nicht so gut wirkt wie einige der neueren Stoffe. In anderen Ländern hat dies dazu geführt, dass Bevacizumab bei Brustkrebspatientinnen nicht mehr angewendet wird.
  Um betroffenen Frauen die Chance auf Wirkung nicht ganz zu versperren, ist Bevacizumab  in Deutschland weiter als Infusionslösung zur Behandlung bei fortgeschrittener Brustkrebserkrankung zugelassen. Die Therapie wird mit einer Chemotherapie kombiniert.
• Palbociclib, Ribociclib, weitere: Dabei handelt es sich um Stoffe, die im weitesten Sinn in den Zellzyklus über die Kontrolle des Zellwachstums eingreifen. Diese Medikamente sind zugelassen für Frauen mit hormonempfindlichem und HER2-negativem Brustkrebs, der metastasiert oder lokal fortgeschritten ist.

Fortschritte bei der medikamentösen Behandlung von Brustkrebs haben sich in den letzten Jahren vor allem bei Patientinnen mit HER2-positivem Tumor ergeben. Doch auch verschiedene andere neue Therapiemöglichkeiten sind derzeit in der Diskussion. In klinischen Studien muss die Wirksamkeit geprüft werden und gegen die Nebenwirkungen abgewogen werden. 

Dabei handelt es sich aber nicht immer nur um Prüfungen mit ganz neuen Medikamenten. Es gibt auch sogenannte Therapieoptimierungsstudien: Dabei werden die bereits bekannten und bewährten Medikamente neu kombiniert. Oder man setzt bereits zugelassene Arzneimittel in anderen Krankheitssituationen ein als bisher, um zu prüfen, ob sie auch dann helfen können.

• Wie solche Prüfungen allgemein ablaufen, hat der Krebsinformationsdienst in seinen Texten zur Krebsforschung erläutert.
• Einen kurz gefassten Überblick bietet das Informationsblatt Klinische Studien (PDF).

Im Folgenden finden Sie eine Auswahl an Informationen und Quellen, die für die Erstellung des Textes genutzt wurden. Weitere Quellen zu Brustkrebs sowie nützliche Links finden Sie in der Übersicht zum Thema Brustkrebs.

Leitlinien für Patientinnen und Interessierte

Das "Leitlinienprogramm Onkologie" der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) bietet die Patientenleitlinie "Brustkrebs: Die Ersterkrankung und DCIS - eine Leitlinie für Patientinnen". Der Text kann unter www.leitlinienprogramm-onkologie.de/patientenleitlinien/brustkrebs/ geladen werden. Dort findet sich auch die Patientenleitlinie "Brustkrebs II - Die fortgeschrittene Erkrankung, Rezidiv und Metastasierung".

Leitlinien

Die medizinische S3-Leitline für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms von 2017 der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. ist im Internet als PDF-Dokument abrufbar, unter www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-045OL.html. Sie ist bis 2022 gültig.

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) hat ihre jährlich aktualisierten Leitlinien zu "Zielgerichteten Substanzen" als PDF-Datei unter www.ago-online.de/leitlinien-empfehlungen/leitlinien-empfehlungen/kommission-mamma bereitgestellt.

Arzneimittel allgemein

Allgemeine Informationen über Zulassung, Nutzen und Nebenwirkungen von zielgerichteten Arzneimitteln gegen Brustkrebs können bei der europäischen Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, www.ema.europa.eu) abgerufen werden. Mittels "Quick search" sind Informationen in verschiedenen Sprachen aufzufinden, darunter auch auf Deutsch.

Das Portal www.pharmnet-bund.de ermöglicht sowohl Fachleuten wie auch Interessierten ohne Vorkenntnisse die Suche nach Arzneimittelinformationen. Ausführliche Informationen zu einzelnen Wirkstoffen sind für angemeldete Nutzer zum Beispiel im Arzneimittelportal www.fachinfo.de abrufbar.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) wird in Deutschland regelmäßig beauftragt, den Zusatznutzen neuer Medikamente bzw. den von Weiterentwicklungen zu beurteilen. Die entsprechenden Berichte sind abrufbar unter www.iqwig.de, im Bereich "Projekte & Ergebnisse".

Studien zu Trastuzumab in der adjuvanten Situation (Auswahl):

Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, Goldhirsch A, de Azambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R, Dowsett M, Jackisch C; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet. 2017 Feb 16. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2.

Ganz PA, Romond EH, Cecchini RS, Rastogi P, Geyer CE Jr, Swain SM, Jeong JH, Fehrenbacher L, Gross HM, Brufsky AM, Flynn PJ, Wahl TA, Seay TE, Wade JL 3rd, Biggs DD, Atkins JN, Polikoff J, Zapas JL, Mamounas EP, Wolmark N. Long-Term Follow-Up of Cardiac Function and Quality of Life for Patients in NSABP Protocol B-31/NRG Oncology: A Randomized Trial Comparing the Safety and Efficacy of Doxorubicin and Cyclophosphamide (AC) Followed by Paclitaxel With AC Followed by Paclitaxel and Trastuzumab in Patients With Node-Positive Breast Cancer With Tumors Overexpressing Human Epidermal Growth Factor Receptor 2. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3942-3948. doi: 10.1200/JCO.2017.74.1165.

Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S, Parmelli E, Pistotti V, Guarneri V, D'Amico R. Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;(4):CD006243. doi: 10.1002/14651858.CD006243.pub2.

Clarke CS, Hunter RM, Shemilt I, Serra-Sastre V. Multi-arm Cost-Effectiveness Analysis (CEA) comparing different durations of adjuvant trastuzumab in early breast cancer, from the English NHS payer perspective. PLoS One. 2017 Mar 1;12(3):e0172731. doi: 10.1371/journal.pone.0172731.

Studien zu Trastuzumab und Biosimilars in der metastasierten Situation (Auswahl):

Balduzzi S et al. (2014): Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 6:CD006242. doi: 10.1002/14651858.CD006242.pub2.

Kaufman B et al (2009). Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study. J Clin Oncol. 27(33): 5492-538. doi: 10.1200/JCO.2008.20.6847.

Marty M et al. (2005): Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74. Epub 2005 May 23. doi: 10.1200/JCO.2005.04.173.

Rugo HS, Barve A, Waller CF, Hernandez-Bronchud M, Herson J, Yuan J, Sharma R, Baczkowski M, Kothekar M, Loganathan S, Manikhas A, Bondarenko I, Mukhametshina G, Nemsadze G, Parra JD, Abesamis-Tiambeng MLT, Baramidze K, Akewanlop C, Vynnychenko I, Sriuranpong V, Mamillapalli G, Ray S, Yanez Ruiz EP, Pennella E, for the Heritage Study Investigators. Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients With ERBB2 (HER2)–Positive Metastatic Breast CancerA Randomized Clinical Trial. JAMA. JAMA. 2017;317(1):37-47, published online December 01, 2016. doi:10.1001/jama.2016.18305.

Wildiers H, Tryfonidis K, Dal Lago L, Vuylsteke P, Curigliano G, Waters S, Brouwers B, Altintas S, Touati N, Cardoso F, Brain E. Pertuzumab and trastuzumab with or without metronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastatic breast cancer (EORTC 75111-10114): an open-label, randomised, phase 2 trial from the Elderly Task Force/Breast Cancer Group. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):323-336. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30083-4.

Studien zu Lapatinib in der adjuvanten Situation (Auswahl)
Untch M et al. (2012): Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44. Epub 2012 Jan 17. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70397-7.

Baselga et al. (2012): Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40. Epub 2012 Jan 17. .doi: 10.1016/S0140-6736(11)61847-3.

Studien zu Lapatinib und weiteren Therapien in der metastasierten Situation (Auswahl)
Cameron D et al. (2008). A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 112(3):533-43. doi: 10.1007/s10549-007-9885-0.

Cameron D, Casey M, Oliva C, Newstat B, Imwalle B, Geyer CE. Lapatinib plus capecitabine in women with HER-2-positive advanced breast cancer: final survival analysis of a phase III randomized trial. Oncologist. 2010;15(9):924-34. Epub 2010 Aug 24. doi:  10.1634/theoncologist.2009-0181.

Johnston S et al. (2009): Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer.J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5538-46. Epub 2009 Sep 28. doi: 10.1200/JCO.2009.23.3734.

Schwartzberg LS et al. (2010). Lapatinib plus letrozole as first-line therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Oncologist. 15(2):122-9. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0240.

Studien zu Everolimus bei Mammakarzinom ("BOLERO-Studien", weitere)
Baselga J et al. (2012): Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. NEJM 366:520-529. doi: 10.1056/NEJMoa1109653

Beck JT et al. (2014). Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR(+), HER2(-) advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer RT. Online 21.12.13, doi: 10.1007/s10549-013-2814-5

Yardley DA et al. (2013). Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 30(10):870-84. doi10.1007/s12325-013-0060-1

Studien zu Bevacizumab in der metastasierten Situation (Auswahl)
Hapani S et al. (2009). Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis. Lancet Oncol 10(6):559-68. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70112-3.

Ranpura V et al. (2011): Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA. 2011 Feb 2;305(5):487-94. doi: 10.1001/jama.2011.51.