Indikation: Tumoragnostische Zulassung
Zum ersten Mal wurden in der Krebsmedizin 2017 und 2018 in den USA zwei tumoragnostische Krebsmedikamente zugelassen: Sie zeigten bei Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium, die einen bestimmten Biomarker aufwiesen, eine gute Wirksamkeit und ein lang andauerndes Ansprechen der Therapie.
- Pembrolizumab (Handelsname Keytruda®) für Tumoren mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) beziehungsweise mit einem DNA-Reparaturdefekt (Mismatch-Repair-Defizienz)
- Larotrectinib (Handelsname Vitrakvi®) für Tumoren mit einer Genfusion, bei denen neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gene beteiligt sind
In Europa ist Pembrolizumab bisher nur lokalisationsabhängig zugelassen, beispielsweise für Haut-, Blasen- und Lungenkrebs. Für Larotrectinib hingegen wird die tumoragnostische, das heißt Biomarker-abhängige Zulassung erwartet: Seit August 2018 ist eine entsprechende Zulassung für Larotrectinib bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) beantragt.
Bedeutung: Präzisionsonkologie
Bild: nobeastsofierce, Fotolia
Immer mehr setzt sich die Erkenntnis durch, dass jeder Krebs einzigartig ist. Ein Tumor zeichnet sich nicht allein dadurch aus, wo er im Körper des Patienten wächst und wie er unter dem Mikroskop aussieht. Hinzu kommen seine spezifischen molekularen und genetischen Eigenschaften ‒ unabhängig von der Krebsart. Solche Biomarker können gezielte Angriffspunkte für neue Krebstherapien bieten.
Wann kommt eine tumoragnostische Therapie infrage?
Noch kommt eine tumoragnostische, rein Biomarker-basierte Therapie nur für eine kleine Gruppe von Krebspatienten infrage. Voraussetzung ist ein solider Tumor, ein fortgeschrittenes oder metastasiertes Tumorstadium sowie der Nachweis des relevanten Biomarkers. Bezogen auf alle Krebserkrankungen ist diese Konstellation selten. Bei seltenen Tumorarten jedoch tritt eine solche Situation vergleichsweise häufig auf.
Wie werden die zulassungsrelevanten Biomarker getestet?
Für den Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität, Mismatch-Repair-Defizienz oder NTRK-Genfusionen sind komplexe Testverfahren notwendig. Untersucht werden beispielsweise einzelne Gene und Genprodukte, DNA-Abschnitte und das ganze Tumorgenom ‒ in der Regel an einer Gewebeprobe des Tumors. Eingesetzt werden unter anderem
- immunhistochemische Methoden (ICH),
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH),
- Polymerasekettenreaktion (PCR),
- Next Generation Sequencing (NGS) sowie
- kombinierte Analysen.
Tumoragnostische Therapie: Spezielles Studiendesign
Randomisiert kontrollierte Studien liefern traditionell die bestmögliche Evidenz. Bei der tumoragnostischen Krebstherapie ist dieses Vorgehen jedoch nicht praktikabel: Da die relevanten Biomarker nur selten auftreten, wird für neue Wirkstoff-Zulassungen ein innovatives Studiendesign benötigt. Ein Beispiel dafür ist die sogenannte "Korb-Studie" (englisch: basket trial).
Was sind Basket-Studien?
Basket-Studien ermöglichen, Patienten mit vielfältigen Krebserkrankungen auf einen bestimmten Biomarker zu screenen. Die Patienten mit dem gemeinsamen Biomarker werden "in einem Korb" gesammelt. An dieser Biomarker-definierten Patientengruppe lässt sich testen, wie gut und wie lange das neue tumoragnostische Arzneimittel wirkt. Eine direkte Kontrollgruppe gibt es bei Basket-Studien nicht. Ihre hohe Aussagekraft erreichen sie durch das gezielte medikamentöse Ansteuern eines biologischen Mechanismus: Das führt zu einem besonders guten und meist lang andauernden Ansprechen. Basket-Studien werden international und auch an spezialisierten Zentren in Deutschland durchgeführt.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
Boyiadzis MM, Kirkwood JM, Marshall JL, Pritchard CC, Azad NS, Gulley JL. Significance and implications of FDA approval of pembrolizumab for biomarker-defined disease. J Immunther cancer. 2018 May 14;6(1):35. doi: 10.1186/s40425-018-0342-x.
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448.
Yan L, Zhang W. Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond). 2018 Mar 31;38(1):6. doi: 10.1186/s40880-018-0274-3.
Rechtlicher Rahmen/Behördeninformationen
FDA-Zulassung Larotrectinib (26.11.2018): FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm.
FDA-Zulassung Pembrolizumab (23.05.2017): FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm560040.htm.
Weitere Quellen (Auswahl)
Zur Weitergabe an Ihre Patienten: Informationsblatt
"Tumor-Genomsequenzierung und personalisierte Medizin bei Krebs: Was steckt dahinter?". Wer sich für neue Analyse-Methoden des Tumor-Erbgutes und Biomarker-gestützte Therapien bei Krebs interessiert, findet Informationen in diesem Informationsblatt.
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