CLL: Ohne Chemotherapie geht’s auch

CLL ohne Beschwerden: Abwarten und Beobachten bleibt richtig

Nach wie vor gilt: Beschwerdefreie Patientinnen und Patienten mit einer Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) werden zunächst beobachtet ("watch and wait"). Die Lebenserwartung verlängert sich nicht, wenn die Behandlung beginnt, bevor die Erkrankung symptomatisch wird – so auch die Ergebnisse einer aktuellen klinischen Studie der deutschen CLL⁷. Untersucht wurde hier der frühzeitige Einsatz des Bruton-Tyrosin-Kinase-Hemmers (BTKi) Ibrutinib. Ähnliches konnte in früheren Studien auch schon für die Immun-Chemotherapie gezeigt werden. 

CLL mit Beschwerden: Molekulare Faktoren und Begleiterkrankungen wichtig

Muss eine fortschreitende CLL aufgrund von Beschwerden behandelt werden, kommt es heute nicht mehr vorrangig auf das biologische Alter und die allgemeine gesundheitliche Fitness an. Für die Therapieentscheidung wichtig sind vor allem folgende Faktoren:

• Welche genetischen Risikofaktoren für ein rasches Fortschreiten der Erkrankung gibt es in den CLL-Zellen?
• Welche Begleiterkrankungen und Begleitmedikation müssen mit Blick auf spezifische Nebenwirkungen der jeweiligen zielgerichteten Medikamente berücksichtigt werden?
• Welche Wünsche hat ein Patient oder eine Patientin mit Blick auf die Wahl zwischen einer Dauertherapie oder einer zeitlich begrenzten CLL-Behandlung? 

Die aktuellen zielgerichteten Therapien

In den folgenden Abschnitten stellen wir kurz die wichtigsten aktuellen Therapiemöglichkeiten vor, die alle prinzipiell für behandlungsbedürftige Patientinnen und Patienten in der Erstlinientherapie der CLL infrage kommen.

Orale Dauertherapie mit einem BTK-Hemmer

Die Einnahme der Tabletten erfolgt täglich, bis sie nicht mehr verträglich sind oder die CLL fortschreitet. Ob initial ein CD20-Antikörper mit einem BTK-Hemmer kombiniert werden sollte, ist bislang offen.

Für Patientinnen und Patienten mit einem hohen genetischen Risiko für ein Fortschreiten der CLL empfehlen Expertinnen und Experten bevorzugt die Dauertherapie mit einem BTK-Hemmer. 

Insbesondere bei älteren oder kardial vorgeschädigten Patientinnen und Patienten werden heute vor allem BTK-Hemmer der zweiten Generation wie Zanabrutinib oder Acalabrutinib eingesetzt. Sie haben im Vergleich zu Ibrutinib geringere kardiale Nebenwirkungen.  

Zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax und Obinutuzumab

Der BCL-2-Hemmer Venetoclax wird als Tablette zu jeweils festgelegten Zeitpunkten über 12 Zyklen eingenommen. In den ersten 6 Zyklen kommt zusätzlich der CD20-Antikörper Obinutuzumab als Infusion hinzu. Die gesamte Behandlung dauert etwa 12 Monate.

Expertinnen und Experten sehen diese Kombination vor allem als gute primäre Option für Patientinnen und Patienten mit einem geringen genetischen Risiko für ein Fortschreiten der CLL. 

Ist die Nierenfunktion eingeschränkt (Kreatinin-Clearance <30ml/min) oder liegt ein erhöhtes Risiko für ein Tumorlysesyndrom vor, ist mit dieser Kombination Vorsicht geboten. 

Zeitlich begrenzte Therapie mit Venetoclax und Ibrutinib

Ibrutinib wird zunächst allein verabreicht und danach mit Venetoclax kombiniert. Die gesamte Behandlung dauert etwa 14 Monate. Meist kann die Behandlung ambulant erfolgen. 

Aufgrund möglicher kardialer Nebenwirkungen von Ibrutinib sehen Expertinnen und Experten diese Kombination bevorzugt als wirksame Therapiealternative bei jüngeren Patientinnen und Patientinnen ohne schwere Begleiterkrankungen des Herzens. 

Nebenwirkungen unter zielgerichteter Therapie?

Spezifische Nebenwirkungen je nach Wirkstoffgruppe und Substanz: Auch unter einer zielgerichteten Therapie kann es zu – teilweise auch schwerwiegenden – Nebenwirkungen kommen. Die medikamentenspezifische Toxizität muss daher immer individuell mit den Vorerkrankungen der Betroffenen abgeglichen werden. Besonders zu beachten sind hier die Leber- und Nierenfunktion sowie kardiale Vorerkrankungen.  

Achtung Wechselwirkungen: Einige zielgerichtete Medikamente beziehungsweise ihre Hauptmetabolite werden über das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt. Wechselwirkungen können zu einem starken Anstieg oder Abfall der Serumspiegelkonzentration mit entsprechend erhöhter Toxizität oder Wirkverlust führen.

Immunsuppression: Auch unter einer zielgerichteten Therapie haben Patientinnen und Patienten mit einer CLL ein eingeschränktes Immunsystem. Entsprechende vorbeugende Maßnahmen, beispielsweise auch saisonale Schutzimpfungen, sind daher auch unter der chemotherapiefreien Behandlung von großer Bedeutung. 

Wann ist eine Chemotherapie bei CLL noch notwendig?

Liegt bei Betroffenen eine sehr hohe Tumorlast im Sinne einer Hyperleukozytose oder über 10 cm große Lymphknoten (bulky disease) vor, kann in Einzelfällen zu Beginn der Behandlung eine Chemotherapie infrage kommen, um die Tumormasse zu verkleinern. Ein solches Debulking kann mit Alkylanzien erreicht werden, zum Beispiel mit Bendamustin.

Eine allogene Stammzelltransplantation, bei der Betroffene eine Hochdosis-Chemotherapie und fremde Blutstammzellen erhalten, ist heute bei der CLL nur noch sehr selten notwendig.

Ist die CLL mit modernen Substanzen heilbar?

Mit zielgerichteten Therapien gelingt es heute fast immer, die CLL längerfristig zurückzudrängen und krankheitsbedingte Beschwerden deutlich zu bessern. Kommt es im Verlauf zu einem erneuten Wachstum der CLL-Zellen, können weitere zielgerichtete Medikamente eingesetzt und die Tumorzellen damit oft ein zweites oder auch drittes Mal erfolgreich behandelt werden. 

Vollständig und dauerhaft heilen lässt sich die CLL bislang auch mit den modernen Therapien wahrscheinlich nicht. Für viele Betroffene wird die CLL damit allerdings zu einer gut behandelbaren “chronischen” Erkrankung. 

CLL-Forschung: Wie geht es weiter?

Ziel ist es, die CLL-Therapie künftig noch besser an die individuellen Voraussetzungen der einzelnen Patientinnen und Patienten anzupassen. Bei bestmöglicher Wirksamkeit soll dabei so schonend wie möglich behandelt werden. Forschende arbeiten dazu unter anderem aktuell an folgenden Fragestellungen:

Randomisierter Vergleich der neuen Substanzen: Mit der großen multizentrischen CLL17-Studie wird aktuell eine Studie ausgewertet, die die verschiedenen modernen zielgerichteten Therapieoptionen bei der CLL erstmals direkt miteinander vergleicht. Die Ergebnisse werden helfen, die einzelnen Therapien in Zukunft noch besser auswählen zu können.

Individualisierte Therapieanpassung durch MRD-Messung: Um die Therapie individuell besser steuern zu können, rückt die Messung der sogenannten minimalen Resterkrankung (MRD) im Behandlungsverlauf – ähnlich den akuten Leukämien –  auch bei der CLL in den Blick. Die Therapie könnte je nach Befund zurückgefahren (deeskaliert) oder intensiviert werden. Erste Studien dazu laufen bereits. Noch sind hier aber zunächst weitere Daten und auch ein einheitlicher Standard für die entsprechende MRD-Bestimmung notwendig. 

Frühe Behandlung bei sehr hohem Progressionsrisiko: Ob einzelne Patientinnen und Patienten mit einem sehr hohen Risiko für ein Fortschreiten der CLL doch von einer frühzeitigen Therapie mit gut verträglichen zielgerichteten Substanzen im Vergleich zu einem abwartenden Verhalten profitieren, müssen künftige klinische Studien zeigen.