CAR-T-Zell-Therapien in Europa zugelassen

Nebenwirkungen der CD19-spezifischen CAR-T-Zellen

Bei so gut wie allen Patienten kommt es unter einer CD19-spezifischen CAR-T-Zell-Therapie zu – teilweise schwerwiegenden – Nebenwirkungen. Patienten, die eine solche Behandlung erhalten, müssen daher intensiv betreut werden. Nur so können Nebenwirkungen frühzeitig festgestellt und behandelt werden.

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

Am häufigsten ist das sogenannte Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome, CRS), eine Art "Überreaktion" des Immunsystems, bei der verstärkt Zellbotenstoffe (Zytokine) gebildet werden.
Ein CRS kann mit milden Beschwerden einhergehen – ähnlich einer Grippe – aber auch akut lebensbedrohlich sein. Behandelbar ist es unter anderem mit dem bald auch für diese Indikation zugelassenen monoklonalen Antikörper Tocilizumab.

B-Zell-Aplasie

Das CD19-Antigen wird auch auf gesunden B-Zellen exprimiert. Daher sind bei Patienten, deren Erkrankung auf die CD19-CAR-T-Zell-Therapie anspricht, nach der Behandlung praktisch keine gesunden B-Zellen mehr nachweisbar. Da dann auch keine Immunglobuline mehr gebildet werden (Hypogammaglobulinämie), erhalten die meisten Patienten regelmäßig Immunglobulin-Infusionen.

CD19-spezifische CAR-T-Zellen: Gemeinsamkeiten und Unterschiede

Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel sind für unterschiedliche Indikationen zugelassen worden. Grund dafür sind vor allem die in den Zulassungsstudien schwerpunktmäßig untersuchten Patientengruppen. Inwieweit sind die CD19-spezifischen Produkte vergleichbar, wo können Unterschiede vorliegen?

Wirksamkeit von vielen Faktoren abhängig

Der Wirkmechanismus verschiedener CD19-spezifischer CAR-T-Zellen ist im Prinzip vergleichbar. Wie effektiv und anhaltend sie wirken, ist jedoch von vielen verschiedenen Faktoren abhängig. Wichtig sind zum einen – neben der Erkrankungssituation per se – die Art der Konditionierungstherapie und die Menge der eingesetzten CAR-T-Zellen. Darüber hinaus sind auch der genaue Aufbau des chimären Antikörperrezeptors (CAR) sowie die Art der Herstellung entscheidend für die Wirksamkeit.

Unterschiede im Aufbau und bei der Herstellung des CARs

• Bei der Herstellung und im Aufbau können sich einzelne Produkte deutlich voneinander unterscheiden. Direkte Vergleiche einzelner CD-19-CAR-T-Zell-Produkte gibt es nicht. Die T-Zellen des Patienten können nach der Entnahme im Labor auf unterschiedliche Art und Weise aufbereitet werden, bevor sie modifiziert werden.
• Ein CAR hat neben der antigenerkennenden Region weitere Abschnitte: Sie sind für die Verankerung und Präsentation des Rezeptors zuständig und leiten Aktivierungssignale an die T-Zelle weiter. Diese Abschnitte können aus unterschiedlichen Komponenten aufgebaut sein.
• Das Gen für den CAR kann mithilfe eines Virus oder mit anderen Verfahren in die T-Zellen eingebaut werden.
• Die modifizierten T-Zellen können im Labor auf unterschiedliche Art und Weise vervielfältigt werden, bevor sie dem Patienten zurückgegeben werden.

Praktische Aspekte der CAR-T-Zell-Therapie

Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel werden voraussichtlich nur in wenigen, von den Herstellerfirmen ausgewiesenen Laboren in Europa zentral hergestellt. Dafür müssen die patienteneigenen Zellen nach der Abnahme und vor der Rückgabe gegebenenfalls über längere Strecken transportiert werden.

Qualitätsstandards sichern den Ablauf

Sowohl für den Transport als auch für den eigentlichen Herstellungsprozess gibt es klar vorgeschriebene Qualitätsstandards. Ähnliches gilt auch für die beteiligten Kliniken, in denen Patienten mit CAR-T-Zellen behandelt werden. Welche onkologischen Zentren in Deutschland eine Behandlung mit Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel anbieten werden, muss abgewartet werden. Ansprechpartner sind neben größeren onkologischen Zentren die Hersteller des entsprechenden CAR-T-Zell-Produktes.

CAR-T-Zelltherapie: In Zukunft auch gegen solide Tumoren?

Tisagenlecleucel und Axicabtagen Ciloleucel wurden für die Behandlung von B-Zell-Erkrankungen entwickelt. Bei soliden Tumoren ist eine entsprechende CAR-T-Zell-Therapie noch nicht etabliert.

B-Zell-Leukämien/Lymphome bieten guten Angriffspunkt für eine CAR-T-Zell-Therapie

Mit CD19 gibt es bei B-Zell-Leukämien/Lymphomen ein Antigen, das von allen Tumorzellen exprimiert wird. Außer bei gesunden B-Zellen kommt es in anderen Geweben/Organen aber nicht vor. Darüber hinaus sind die Tumorzellen in Blut, Knochenmark und Lymphknoten für die CAR-T-Zellen gut "erreichbar".

Bei soliden Tumorerkrankungen ist die Situation komplizierter

Bislang sind nur wenige Antigene auf Tumorzellen solider Tumoren bekannt, die sich als Ziel für eine CAR-T-Zell-Therapie eignen. Viele solide Tumoren sind darüber hinaus in sich sehr heterogen – eine CAR-T-Zelle trifft also häufig nur einen Teil der Tumorzellen. Dazu kommt, dass solide Tumoren oft von Zellen umgeben sind, die das Immunsystem hemmen.

Klinische Studien laufen

Für die CAR-T-Zell-Therapie solider Tumoren werden derzeit geeignete Antigene, neue Herstellungstechniken, Kombinationstherapien sowie regionale Applikationsformen erforscht. Erste Studien mit verschiedenen CAR-T-Zellen laufen beispielsweise bei Patienten mit Lungenkarzinom, Mesotheliom, Glioblastom oder Sarkom.