Prostatakrebs: Relugolix in Europa zugelassen

Relugolix: Indikation und Anwendung

Relugolix (Handelsname Orgovyx®) ist zugelassen für Männer mit fortgeschrittenem hormonempfindlichen Prostatakrebs. Relugolix wird einmal täglich als 120-mg-Tablette geschluckt – möglichst immer zur selben Tageszeit. Nur am ersten Tag der Relugolix-Therapie ist eine einmalige Aufsättigungsdosis von 3 Tabletten (360 mg Loading Dose) erforderlich.

Relugolix: ein GnRH-Rezeptorantagonist

Bei der Androgendeprivationstherapie unterscheidet man zwei Substanzklassen: die GnRH-Agonisten (synonym LHRH-Agonisten, LHRH: Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon) und die GnRH-Antagonisten (LHRH-Antagonisten). Als "Spieler" beziehungsweise "Gegenspieler" greifen sie unterschiedlich in den Hormonregelkreis des Mannes ein (siehe Infokasten).

Beispiele für

• GnRH-Agonisten sind Buserelin, Goserelin, Leuprorelin sowie Triptorelin (alphabetisch),
• GnRH-Antagonisten sind Degarelix und neu Relugolix.

Zulassungsstudie HERO

Die Zulassung von Relugolix basiert auf den Ergebnissen der HERO-Studie¹. In dieser internationalen, randomisierten Phase-III-Studie verglich das Forscherteam den GnRH-Antagonisten Relugolix mit dem GnRH-Agonisten Leuprorelin. 930 Männer mit einem fortgeschrittenen hormonsensitiven Prostatakarzinom nahmen an der Studie teil. Ein Drittel erhielt Leuprorelin-Spritzen alle 3 Monate, die anderen zwei Drittel einmal täglich Relugolix oral.

Studienergebnisse: Die Behandlung erstreckte sich über 48 Wochen. In folgenden Endpunkten erwies sich Relugolix gegenüber Leuprorelin als überlegen. Teilweise ist dies durch den unterschiedlichen Wirkmechanismus von GnRH-Agonist und -Antagonist bedingt (siehe Infokasten).

• Das Kastrationsniveau (Suppression von Testosteron < 50 ng/ml) wurde mit Relugolix schneller erreicht als mit Leuprorelin: 56 Prozent der Patienten an Tag 4 der Therapie gegenüber 0 Prozent. Nach 2 Wochen (Tag 15) waren es 98,7 Prozent gegenüber 12 Prozent. Mit Leuprorelin brauchte man etwa 4 Wochen (Tag 29), um eine Kastration zu erreichen.
• Parallel dazu war das PSA-Ansprechen (PSA-Abfall auf weniger als die Hälfte des Ausgangswertes) nach 2 Wochen mit Relugolix häufiger als mit Leuprorelin: bei rund 80 Prozent der Tumoren gegenüber 20 Prozent.
• Anhaltende Kastration: Eine Testosteronsuppression, die über die ganze Therapieperiode anhielt, beobachteten die Wissenschaftler in der Relugolix-Gruppe bei rund 8 Prozent mehr Patienten als in der Leuprorelin-Gruppe (96,7 Prozent gegenüber 88,8 Prozent).
• Die Testosteron-Erholungszeit wurde bei einer Untergruppe von 184 Patienten 90 Tage nach Therapieende untersucht. Nach Relugolix erholte sich der Testosteronspiegel besser als nach Leuprorelin. 54 Prozent der Männer in der Relugolix-Gruppe erreichten mindestens niedrignormale Testosteronspiegel (unterer Normbereich 280 ng/dl), verglichen mit 3 Prozent in der Leuprorelin-Gruppe. Dabei betrug das mediane Testosteron 288,4 ng/dl (Relugolix) gegenüber 58,6 ng/dl (Leuprorelin).
• Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse traten unter Relugolix nur etwa halb so häufig auf wie unter Leuprorelin: 2,9 Prozent gegenüber 6,2 Prozent. Darunter fielen nicht tödlich verlaufende Herzinfarkte oder Schlaganfälle sowie alle Todesfälle (Relugolix-Gruppe: 1,1 Prozent; Leuprorelin-Gruppe: 2,9 Prozent). Hatten Patienten bereits schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse in ihrer Vorgeschichte, war die Risikosenkung unter Relugolix sogar noch deutlicher: Mit 3,6 Prozent im Vergleich zu 17,8 Prozent lag sie bei einem knappen Fünftel.

Vergleichbare Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen waren Hitzewallungen: Sie traten bei rund 50 Prozent der Patienten auf.

Eine häufigere Nebenwirkung unter Relugolix als unter Leuprorelin war Diarrhö (12,2 Prozent versus 6,8 Prozent).

Kein Studienteilnehmer brach die Relugolix-Therapie wegen Nebenwirkungen ab. Ansonsten gleicht das Nebenwirkungsprofil von Relugolix dem der anderen GnRH-Analoga. Einen Gesamtüberblick über die unerwünschten Arzneimittelwirkungen finden Sie in der Fachinformation.

Vergleich Relugolix – Degarelix?

Bislang gibt es keine direkte Vergleichsstudie von Relugolix mit dem einzigen anderen GnRH-Antagonisten Degarelix. Aber es gibt eine sogenannte Netzwerk-Metaanalyse² aus dem Jahr 2021, die beide GnRH-Antagonisten indirekt miteinander verglichen hat. Die Netzwerk-Metaanalyse basiert auf einem systematischen Review von vier randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien mit insgesamt 2.059 Patienten.

Die Netzwerk-Metaanalyse kommt zu folgender Schlussfolgerung: Relugolix ist für Betroffene mit hormonsensitivem fortgeschrittenen Prostatakarzinom vergleichbar wirksam und sicher wie Degarelix. Einschränkend geben die Autoren zu bedenken, dass sie bei ihrer vergleichenden Untersuchung lediglich einen Therapiezeitraum von 12 Monaten berücksichtigen konnten – aufgrund der noch begrenzten Datenlage.

Vorteile von Relugolix

Relugolix zu verabreichen, kann sowohl mit Vorteilen als auch mit Nachteilen verbunden sein: je nach Situation. Wenn Urologen und Urologinnen – anstelle von Hormonspritzen – Tabletten verschreiben, müssen sie sich auf eine gute Therapietreue (Compliance) ihrer Patienten verlassen. Denn: Relugolix hat eine Halbwertszeit von 25 Stunden und ist daher einmal täglich einzunehmen.

Erfolgt die Androgendeprivation oral, können Ärzte und Patienten Praxisbesuche flexibilisieren. Als die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Relugolix im Dezember 2020 zuließ, wies sie insbesondere auf den Nutzen für Krebsbetroffene hin, auf diese Weise Kontakte während der Coronapandemie einzuschränken.

Weitere mögliche Vorteile von Relugolix:

• Mit der oralen Therapie vermeidet man mögliche Reaktionen auf die Hormonspritze an der Einstichstelle.
• Wegen der Wirkweise als GnRH-Antagonist kommt es unter Relugolix zu keiner vorübergehenden Testosteronerhöhung (siehe auch Infokasten). Daher ist kein zusätzliches Antiandrogen bei Einleitung der Therapie notwendig, wie es bei den GnRH-Agonisten der Fall ist.
• Eine relativ rasche Testosteronerholung (Reversibilität) kann klinisch bedeutsam sein: zum Beispiel bei der intermittierenden Hormonentzugstherapie oder beim zeitlich begrenzten Hormonentzug – adjuvant zur Strahlentherapie. Beide Strategien werden für Relugolix derzeit noch wissenschaftlich untersucht.

Nachteile von Relugolix

In der Zulassungsstudie¹ wurde Relugolix als Monotherapie geprüft. Bislang gibt es keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie von Relugolix, zum Beispiel mit Chemotherapie oder mit einer der neuen hormonellen Substanzen (Abirateron, Apalutamid, Darolutamid, Enzalutamid).

Wichtig zu wissen: Eine solche kombinierte Hormontherapie ist jedoch für viele Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs seit einigen Jahren Standard.

Weitere mögliche Nachteile von Relugolix:

• Leiden Betroffene unter Diarrhö oder Obstipation, kann es zu Resorptionsstörungen kommen. Möglicherweise ist dann die Wirksamkeit von oralem Relugolix eingeschränkt.
• Bei der Aufnahme und Verstoffwechselung von Relugolix spielen sowohl der P-Glykoprotein-Transporter im Darm als auch die Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber eine wichtige Rolle. Ärzte und Patienten müssen daher mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit dem bereits bestehenden Medikationsplan beachten.

Weitere Forschung nötig

Noch fehlen wissenschaftliche Daten zur langfristigen Therapie mit Relugolix. Das betrifft beispielsweise die Compliance der Patienten im Behandlungsalltag. Außerdem laufen klinische Studien, die Relugolix-Kombinationstherapien prüfen. Darüber hinaus suchen Forscher nach Biomarkern, die Ärzten und Ärztinnen bei der Therapieauswahl weiterhelfen können.

Fazit für die Praxis

Relugolix ist der erste zugelassene GnRH-Antagonist in Tablettenform. Diese Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für das hormonsensitive fortgeschrittene Prostatakarzinom hat die Vorteile einer oralen Anwendung und der antagonistischen Wirkweise (rasche Absenkung des Testosteronspiegels, kein Testosteron-Rebound, vergleichsweise gute Reversibilität).

Trotzdem ist Relugolix nicht für alle Prostatakrebspatienten gleichermaßen geeignet, die eine Hormonentzugstherapie benötigen. Profitieren Betroffene von einer kombinierten Hormontherapie, ist laut Experten³ bei der Kombination mit Relugolix die aktuell noch geringe Evidenz zu beachten.

Das bedeutet, dass Relugolix derzeit meist nur für bestimmte Situationen infrage kommt: möglicherweise dann, wenn Betroffene wegen kardiovaskulärer Begleiterkrankungen keine Kombinationstherapie erhalten können oder eine intermittierende Hormonentzugstherapie bevorzugen. Auch als zeitlich begrenzte Hormontherapie in Ergänzung zu einer Strahlentherapie scheint Relugolix einen Stellenwert zu haben.

Wichtig ist die individuelle Therapieentscheidung: Zu berücksichtigen sind die persönliche Situation des Betroffenen, seine Wünsche sowie das Ziel der Behandlung. Partizipative Entscheidungsfindung fußt auf guter Information und Kommunikation zwischen Ärzteteam und Patient. Noch stehen Langzeiterfahrungen mit Relugolix aus. Daher empfiehlt sich eine sorgfältige Verlaufskontrolle bei Männern, die Relugolix erhalten.