Tonsillenkarzinome – HPV auf dem Vormarsch
Tabak und Alkohol sind wichtige Risikofaktoren für Kopf-Hals-Karzinome. Inzwischen ist gesichert, dass auch chronische Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV) eine Rolle bei der Karzinomentwicklung spielen können. Dies gilt vor allem für die Tonsillenkarzinome des Oropharynx. Experten gehen davon aus, dass in Deutschland etwa 50 % aller Oropharynxkarzinome durch HP-Viren verursacht werden1. In über 90 % handelt es sich dabei um den Hochrisikotyp HPV 16.
Einsatz beim Screening – Was ein Test leisten muss
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) definiert erforderliche Kriterien für bevölkerungsweite Screeninguntersuchungen auf Krebs anhand der Grundsätze des Screenings nach Wilson & Jungner (PDF).
- Unter anderem sollte ein Test mit hoher Genauigkeit anzeigen, ob bereits ein Karzinom oder seine Vorstufe vorliegt beziehungsweise ob das Risiko hierfür wesentlich erhöht ist (hohe klinische Sensitivität).
- Auf der anderen Seite sollte der Test keinen falschen Alarm geben – also auch Gesunde mit hoher Sicherheit erkennen können (hohe klinische Spezifität).
- Darüber hinaus ist für die Nutzung im klinischen Alltag auch die Inzidenz einer Karzinomerkrankung für die Beurteilung des Testverfahrens relevant. Von ihr hängt der positive prädiktive Wert des Tests ab, also die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem Testpositiven die Erkrankung tatsächlich vorliegt.
Vorteile müssen überwiegen: Insgesamt sollten im Rahmen eines Screeningprogramms die Vorteile mögliche Nachteile wie etwa Überdiagnosen oder falsch positive Befunde überwiegen.
HPV-Nachweis – welche Tests eingesetzt werden
Sowohl im gynäkologischen Bereich als auch für Studien im Kopf-Hals-Bereich wird für den Virusnachweis am häufigsten eine PCR (Polymerasekettenreaktion) eingesetzt. Erkannt werden dabei Abschnitte der viralen DNA. PCR-Tests sind sehr empfindlich und können kleinste Mengen Virus-DNA nachweisen. Sie weisen entsprechend eine hohe analytische Sensitivität auf. Das entspricht nicht automatisch der Empfindlichkeit, die ein Test im klinischen Gebrauch aufweist.
Oraler HPV-Test – Als Screeningtest für Oropharynxkarzinome nicht überzeugend
Bislang wurde kein HPV-Test für den Mund-Rachen-Bereich validiert und zum klinischen Gebrauch zugelassen: Das bedeutet, es konnte bislang nicht gezeigt werden, dass ein Test ausreichend sicher HPV-DNA in diesem Bereich nachweisen kann. Im Folgenden soll vor allem auf den Aspekt der geringen Empfindlichkeit der Tests eingegangen werden.
Kein Rückschluss auf Zellveränderungen möglich
Untersuchungen von Risikopersonen für eine orale HPV-Infektion beziehungsweise ein HPV-assoziiertes Oropharynxkarzinom zeigten: Auch wenn Mundspülungen und Bürstenabstriche HPV 16-positiv waren, konnten bei den Betroffenen über eine Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren nicht häufiger dysplastische Zellen oder Karzinomzellen festgestellt werden3,4.
Die Erklärung: HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome entstehen bevorzugt in den tiefen Einbuchtungen der Tonsillen. Kleine Tumoren bleiben in diesen Bereichen klinisch meist stumm und Vorläuferläsionen sind gar nicht bekannt. Die Treffsicherheit und klinische Relevanz von oralen HPV-Tests ist deshalb nur schwer zu erfassen. Zytologische Untersuchungen im Mund-Rachen-Bereich analog dem Pap-Test der Zervix scheinen als Ergänzung zum HPV-Test nicht sinnvoll einsetzbar.
Kein sicherer Nachweis eines HPV-positiven Oropharynxkarzinoms
Studiendaten zum Zusammenhang eines oralen HPV 16-Nachweises bei einem bestehenden Oropharynxkarzinom sind extrem heterogen2,5-9. Studien zu dieser Fragestellung wurden sehr unterschiedlich durchgeführt und weisen zum Teil methodische Schwächen auf. Die Ergebnisse sind deshalb nur schwer miteinander vergleichbar. Die Erfassung früher Tumorstadien scheint besonders schwierig.
Studiendaten: Die Ergebnisse zweier Studien zeigten, dass die orale Nachweisbarkeit der DNA von Hochrisikoviren, einschließlich HPV 16, mit der Tumorgröße korreliert10,11. Dies gilt sowohl für die Mundspülung als auch den Bürstenabstrich. Die Testsensitivität bei kleinen beziehungsweise makroskopisch nicht sichtbaren HPV-positiven Oropharynxtumoren lag bei 57 % beziehungsweise 50 %. Dagegen wurden größere, mit dem bloßen Auge sichtbare Tumoren mit einem oralen HPV-Test zu 78 % – 100 % erkannt.
Die Erklärung: Die besondere Schwierigkeit liegt auch hier in den anatomischen Gegebenheiten der Region. Eine repräsentative Erfassung aller Schleimhautbereiche durch Abstriche oder Mundspülungen ist kaum möglich. Deshalb zeigten auch HPV-Tests, die im Rahmen des Screenings auf Zervixkarzinome zugelassen sind, für diese Anwendung keine ausreichende Empfindlichkeit. Dies ergab eine Studie, die mit dem Cobas®-und dem Aptima®-Test durchgeführt wurde12.
Kein sicherer Nachweis oraler HPV-Infektionen
Aus den vorliegenden Daten lässt sich indirekt schließen, dass HPV-Infektionen im Mund-Rachen-Bereich ebenfalls nicht sicher erfasst werden können. Dabei scheint der Nachweis mithilfe von Mundspüllösungen leichter möglich zu sein als mit Abstrichen. Trotzdem bleibt fraglich, ob Infektionen in Nischenbereichen des Oropharynx ausreichend sicher erfasst werden.
Ausmaß der Risikoerhöhung bei positivem HPV-Test unklar
HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome sind insgesamt selten und nur etwa die Hälfte dieser Karzinome ist durch HP-Viren verursacht. Aus diesem Grund sind Studien zu Risikozusammenhängen nur schwer durchzuführen. Risikoberechnungen, die anhand von Fall-Kontroll-Studien erhoben wurden, zeigen sehr unterschiedliche Ergebnisse zum Zusammenhang einer oralen HPV 16-Infektion und dem Risiko für ein Oropharynxkarzinom. Während einige Studien das Risiko deutlich erhöht sehen, konnten andere Studien nur einen geringen Zusammenhang feststellen.
Lebenszeitrisiko scheint eher gering: Anhand einer bevölkerungsbasierten Untersuchung aus den USA berechneten die Autoren der Studie13: Bei Nachweis einer oralen Hochrisiko-HPV-Infektion besteht für Männer über alle Altersgruppen hinweg ein lebenslanges Risiko von 0,7 %, an einem Oropharynxkarzinom zu erkranken. Mit anderen Worten: 7 von 1.000 Männern mit einer persistierenden oralen Hochrisiko-HPV-Infektion erkranken im Laufe ihres Lebens an einem HPV-positiven Oropharynxkarzinom. Für Frauen war das Risiko mit 0,2 % (2 von 1.000) deutlich niedriger.
Achtung: HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome sind in den USA deutlicher häufiger als in Deutschland. Für Deutschland würde sich das Lebenszeitrisiko daher vermutlich noch deutlich niedriger berechnen.
Fazit für die Praxis – Testergebnis bringt keine Klarheit
Die Fachwelt sieht vor diesem Hintergrund in oralen HPV-Tests derzeit kein geeignetes Verfahren für ein Screening auf HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome in der Allgemeinbevölkerung.
Angenommen, der HPV-Test ist negativ:
- Ein negativer Test schließt ein HPV-bedingtes Tumorgeschehen nicht sicher aus.
- Erste Zellveränderungen, bevor Krebs entsteht, werden durch den Test nicht erfasst beziehungsweise sind für Tonsillenkarzinome nicht nachgewiesen.
- Nicht-HPV-assoziierte Karzinome können ebenfalls nicht ausgeschlossen werden.
- Für den Patienten bleibt eine große Unsicherheit bestehen.
Angenommen, der HPV-Test ist positiv:
- Eine nachgewiesene Virusinfektion muss nicht zwangsläufig bestehen bleiben und nur sehr selten entsteht daraus ein Karzinom.
- Eine klare Benennung des persönlichen Risikos kann nicht erfolgen. Weder für das Risiko, dass bereits ein Karzinom besteht, noch dass sich ein Karzinom entwickeln könnte.
- Eine weitere Abklärung des Befundes ist schwierig. Es gibt keine diagnostischen Verfahren, die sehr frühe Tumoren im Bereich der Tonsillen zuverlässig nachweisen können.
- Bislang gibt es keine evidenzbasierten Screeningstrategien, die eine Früherkennung sichern.
- Da der Nachweis oder Ausschluss eines möglichen Karzinoms nicht sicher möglich ist, entsteht eine psychisch belastende Situation für den Getesteten.
Blick in die Zukunft
Wissenschaftler prüfen auch, ob sich serologische Tests auf Antikörper im Rahmen eines Screenings auf HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome nutzen lassen. Im Fokus stehen vor allem Antikörper gegen die Onkoproteine E6 und E7 von HPV 16. Auch für diese Tests gilt, dass ein Nutzen nur schwer zu untersuchen ist, solange es keine zuverlässigen diagnostischen Verfahren zum Nachweis früher Oropharynxkarzinome gibt. Bislang haben serologische Tests keinen Stellenwert in der Früherkennung HPV-bedingter Oropharynxkarzinome.
Zum Weiterlesen: Verwendete Quellen und vertiefende Informationen
Leitlinien und systematische Übersichtsarbeiten
AWMF-Leitlinie Nr. 082/002 (S3): Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien (Stand: 05/2020).
1 Reuschenbach M, Tinhofer I, Wittekindt C, Wagner S, Klussmann JP. A systematic review of the HPV-attributable fraction of oropharyngeal squamous cell carcinomas in Germany. Cancer Med. 2019 Apr; 8(4):1908-1918. doi: 10.1002/cam4.2039.
2 Gipson BJ, Robbins HA, Fakhry C, D'Souza G. Sensitivity and specificity of oral HPV detection for HPV-positive head and neck cancer. Oral Oncol. 2018 Feb;77:52-56. doi: 10.1016/j.oraloncology.2017.12.008.
Tam S, Fu S, Xu L, Krause KJ, Lairson DR, Miao H, Sturgis EM, Dahlstrom KR. The epidemiology of oral human papillomavirus infection in healthy populations: A systematic review and meta-analysis. Oral Oncol. 2018 Jul; 82:91-99. doi: 10.1016/j.oraloncology.2018.04.005.
Weitere Übersichtsarbeiten und Fachveröffentlichungen
3 Fakhry C, Rosenthal BT, Clark DP, Gillison ML. Associations between oral HPV16 infection and cytopathology: evaluation of an oropharyngeal "pap-test equivalent" in high-risk populations. Cancer Prev Res (Phila). 2011 Sep;4(9):1378-84. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0284.
4 Benevolo M, Rollo F, Giuliani M, Pichi B, Latini A, Pellini R, Vescio MF, Morrone A, Cristaudo A, Donà MG. Abnormal cytology in oropharyngeal brushings and in oral rinses is not associated with HPV infection: The OHMAR study. Cancer Cytopathol. 2020 Sep;128(9):648-655. doi: 10.1002/cncy.22295.
5 Rosenthal M, Huang B, Katabi N, Migliacci J, Bryant R, Kaplan S, Blackwell T, Patel S, Yang L, Pei Z et al. Detection of HPV related oropharyngeal cancer in oral rinse specimens. Oncotarget. 2017 Nov 25;8(65):109393-109401. doi: 10.18632/oncotarget.22682.
6 Tang KD, Baeten K, Kenny L, Frazer IH, Scheper G, Punyadeera C. Unlocking the Potential of Saliva-Based Test to Detect HPV-16-Driven Oropharyngeal Cancer. Cancers (Basel). 2019 Apr 3;11(4):473. doi: 10.3390/cancers11040473.
7 Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos J et al.; IARC Multicenter Oral Cancer Study Group. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst. 2003 Dec 3;95(23):1772-83. doi: 10.1093/jnci/djg107.
8 D'Souza G, Gross ND, Pai SI, Haddad R, Anderson KS, Rajan S, Gerber J, Gillison ML, Posner MR. Oral human papillomavirus (HPV) infection in HPV-positive patients with oropharyngeal cancer and their partners. J Clin Oncol. 2014 Aug 10;32(23):2408-15. doi: 10.1200/JCO.2014.55.1341.
9 D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, Pawlita M, Fakhry C, Koch WM, Westra WH, Gillison ML. Case–Control Study of Human Papillomavirus and Oropharyngeal Cancer. N Engl J Med 2007; 356:1944-1956. doi: 10.1056/NEJMoa065497.
10 Eggersmann TK, Baumeister P, Kumbrink J, Mayr D, Schmoeckel E, Thaler CJ, Dannecker C, Jeschke U, Nagler T, Mahner S et al. Oropharyngeal HPV Detection Techniques in HPV-associated Head and Neck Cancer Patients. Anticancer Res. 2020 Apr;40(4):2117-2123. doi: 10.21873/anticanres.14170.
11 Martin-Gomez L, Fulp WJ, Schell MJ, Sirak B, Abrahamsen M, Isaacs-Soriano KA, Lorincz A, Wenig B, Chung CH, Caudell JJ et al. Oral gargle-tumor biopsy human papillomavirus (HPV) agreement and associated factors among oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) cases. Oral Oncol.2019 May;92:85-91. doi: 10.1016/j.oraloncology.2019.03.019.
12 D'Souza G, Clemens G, Troy T, Castillo RG, Struijk L, Waterboer T, Bender N, Pierorazio PM, Best SR, Strickler H et al. Evaluating the Utility and Prevalence of HPV Biomarkers in Oral Rinses and Serology for HPV-related Oropharyngeal Cancer. Cancer Prev Res (Phila). 2019 Oct;12(10):689-700. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-19-0185.
13 D'Souza G, McNeel TS, Fakhry C. Understanding personal risk of oropharyngeal cancer: risk-groups for oncogenic oral HPV infection and oropharyngeal cancer. Ann Oncol. 2017 Dec 1;28(12):3065-3069. doi: 10.1093/annonc/mdx535.
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