Olaparib bei BRCA-abhängigem Brustkrebs

Die Zulassungsstudie

Die Zulassungserweiterung basiert auf den Ergebnissen der OlympiaD-Studie, an der insgesamt 302 Brustkrebs-Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation teilgenommen hatten. In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurde eine Monotherapie mit Olaparib mit einer Mono-Chemotherapie – Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin – eingesetzt.

Ergebnisse:

• Die Patientinnen, die Olaparib erhielten, hatten im Median ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben: 7 Monate in der Olaparib-Gruppe verglichen mit 4,2 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe.
• Die Ansprechrate war unter Olaparib in etwa verdoppelt: 59,9 % versus 28,8 % unter der Chemotherapie.
• Das Gesamtüberleben unterschied sich zum Auswertungszeitpunkt dagegen bisher nicht. Die Studie war allerdings auch nicht darauf ausgelegt, Unterschiede im Gesamtüberleben nachzuweisen.

Verträglichkeit

Bei den PARP-Inhibitoren handelt es sich nicht um Chemotherapeutika, sondern um zielgerichtete Medikamente. Dennoch ist die Behandlung mit PARP-Hemmern nicht ohne Nebenwirkungen.

• In der OlympiaD-Studie waren bei nahezu allen Patientinnen in der Olaparib-Gruppe unerwünschte Ereignisse aufgetreten, ähnlich wie in der Chemotherapie-Gruppe.
• Im Vergleich mit der Chemotherapie-Gruppe waren unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder mehr aber seltener: Betroffen waren 36,6 % der Patientinnen unter Olaparib und 50,5 % der Patientinnen unter Chemotherapie.
• Knapp 5 % der Patientinnen unter Olaparib und knapp 8 % der Patientinnen unter Chemotherapie brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab.

Was trat unter Olaparib häufig auf? Häufige Nebenwirkungen unter der Olaparib-Therapie waren Veränderungen des Blutbildes wie Anämie und Neutropenie, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen oder auch Husten. Die Beschwerden waren in den meisten Fällen jedoch milde ausgeprägt. Unter den unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder höher fanden sich hauptsächlich Anämien und Neutropenien.

Weitere PARP-Hemmer bei Krebs

Aus der Klasse der PARP-Hemmer gibt es neben Olaparib weitere Wirkstoffe, die bereits zur Behandlung von Krebspatientinnen zugelassen sind. Beispiele sind Niraparib (Zejula®), Rucaparib (Rubraca®) oder Talazoparib (Talzenna®).

• Talazoparib steht in den USA bereits zur Behandlung von BRCA-Mutationsträgerinnen mit Brustkrebs zur Verfügung und hat in Europa inzwischen auch ein positives CHMP-Votum erhalten. Eine Zulassung in den nächsten Monaten ist also zu erwarten.
• Niraparib und Rucaparib sind auch in Europa zur Behandlung von Patientinnen mit Eierstockkrebs zugelassen.
• Weitere PARP-Hemmer wie Veliparib sind in der Entwicklung.

Warum wirken PARP-Hemmer bei BRCA-Mutationen besser?

Die BRCA-Proteine sind – ebenso wie die PARP-Enzyme – wichtig für die Reparatur von DNA-Schäden. Insbesondere werden sie für die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen mithilfe der Homologen Rekombination (HR) gebraucht. Die HR ist wenig anfällig für Fehler. Fällt die Funktion der BRCA-Proteine und damit der HR z.B. durch eine Mutation aus, kann die Reparatur von Doppelstrangbrüchen nur noch über einen alternativen, fehleranfälligen Reparaturweg – das sogenannte Non-Homologous End Joining (NHEJ) – erfolgen. Das führt vermehrt zu Erbgut-Veränderungen.

Hemmt man in Zellen mit BRCA-Mutation zusätzlich die PARP-Enzyme, können DNA-Schäden wie DNA-Doppelstrangbrüche sich noch stärker in den Zellen anhäufen und nicht mehr fehlerlos entfernt werden. Der Plan: Bei zu starker Schädigung stirbt die betroffene Zelle ab.

Über BRCA-Mutationsträger hinaus

Experten gehen davon aus: Eine Behandlung mit PARP-Hemmern eignet sich für Krebspatienten besonders gut, deren Erkrankung einen Homologen Rekombinations-Defekt aufweisen. Man bezeichnet solche Tumoren auch als HRD-Tumoren. Tumoren, bei denen aufgrund einer Keimbahn-Mutation die BRCA1- oder BRCA2-Eiweiße ausfallen, sind das bekannteste Beispiel für solche HRD-Tumoren.

BRCAness und Co: Einen HR-Defekt, der nicht auf (erbliche) Mutationen im BRCA1- oder im BRCA2-Gen zurückgeht, nennt man auch "BRCAness". Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) hat nicht selten einen solchen Phänotyp.

BRCAness kann dadurch zustande kommen, dass die BRCA-Eiweiße auf anderem Wege als durch eine Keimbahnmutation ausgeschaltet werden – z.B. durch eine epigenetische Stilllegung der Gene oder durch eine Mutation nur in den Tumorzellen, eine somatische Mutation.

Auch Veränderungen anderer Gene, die mit der Homologen Reparatur in Verbindung stehen, können BRCAness zur Folge haben. Beispiele sind ATM und CHEK2.

Darum erforscht man PARP-Hemmer auch als mögliche Therapiestrategie

• für triple-negative Mammakarzinome allgemein – wegen häufiger BRCAness,
• für Patientinnen mit erblicher Belastung, die auf andere Genveränderungen als die der BRCA-Gene zurückgeht,
• für Tumoren mit somatischen BRCA-Mutationen und
• ganz allgemein für Tumoren, die eine gestörte homologe Rekombination aufweisen.

Kombinationstherapien: Eine gute Wirkung bei Nicht-BRCA-Mutationsträgern versucht man auch zu erzielen, indem man PARP-Hemmer mit DNA-schädigenden Chemotherapeutika kombiniert, beispielsweise mit Platin-Derivaten. Auf eine solche Kombination könnten eventuell auch Tumoren ansprechen, die keine DNA-Reparaturdefekte haben.

Daher sind beim Ovarialkarzinom erste PARP-Hemmer nach Chemotherapie inzwischen auch ohne Nachweis einer BRCA-Mutation zugelassen. Allerdings zeigten sich in den entsprechenden Studien die größten Vorteile abermals bei Patientinnen mit BRCA-Mutationen bzw. HRD-Tumoren. Ob sich ähnliche Zusammenhänge auch bei Brustkrebs zeigen, muss noch abschließend geklärt werden.

Fazit: Es muss noch weiter erforscht werden, unter welchen Bedingungen Brustkrebspatientinnen von PARP-Hemmern besonders profitieren.