Antihormontherapie: Stoppsignal für das Tumorwachstum

Signal- und Botenstoffe sind bei vielen Wachstumsvorgängen beteiligt

Hormone sind Informationsübermittler zwischen Zellen und Geweben. Sie können verschiedene Stoffwechselvorgänge in Gang setzen oder blockieren. Allerdings besitzen nicht alle Zellen die gleiche Fähigkeit, auf jedes beliebige hormonelle Signal zu reagieren. Sie benötigen dafür spezialisierte Empfängermoleküle, sogenannte Hormonrezeptoren. Hormon und Rezeptor verhalten sich wie Schlüssel und Schloss: Nicht jedes Hormon passt an jeden Rezeptor. Durch die Rezeptoren sind die verschiedenen Gewebe im Körper entsprechend ihrer jeweiligen Aufgaben spezialisiert – sie reagieren normalerweise nur auf die Hormone, die für ihre Funktion wichtig sind.

Tumoren, die sich aus hormonempfindlichen Geweben entwickeln, weisen häufig die gleichen typischen Hormonrezeptoren auf. Von Bedeutung ist das vor allem dann, wenn über die Hormone auch das Gewebewachstum gesteuert wird. Hormonabhängige Tumoren, denen die natürliche Wachstumskontrolle verloren gegangen ist, wachsen unter dem Einfluss der hormonellen Botenstoffe immer weiter.

• Das Prinzip der Antihormontherapie: Sie soll gezielt den hormonell bedingten Wachstumsreiz ausschalten.
• Die Hoffnung: Das weitere Wachstum eines Tumors und möglicher Metastasen wird dadurch verhindert oder zumindest verlangsamt.

Sonderfall endokrine Tumoren: Hormonproduktion im Tumor

Andere Krebsformen, sogenannte endokrine Tumoren, produzieren dagegen selbst Hormone. Diese Hormone aus Tumorgewebe, die der Körper gar nicht braucht, können bei Betroffenen erhebliche Beschwerden verursachen. Eine antihormonelle Therapie sorgt bei Betroffenen für Linderung, vor allem dann, wenn sich der hormonproduzierende Tumor nicht in einer Operation entfernen lässt.

Brustkrebs (Mammakarzinom)

Östrogen und Progesteron sind die wichtigsten weiblichen Geschlechtshormone. Sie steuern nicht nur den Monatszyklus, sondern bewirken bei Frauen auch ab der Pubertät Wachstums- und Umbauvorgänge in der Brust.

Wie die normalen Brustzellen besitzen viele Brustkrebszellen Rezeptoren für diese Botenstoffe. Sie lassen sich bei etwa vier von fünf Patientinnen mit bösartigen Brusttumoren nachweisen. Die feingewebliche Untersuchung einer Tumorprobe auf Hormonrezeptoren wird daher heute immer durchgeführt, um die Hormonempfindlichkeit der Krebszellen zu prüfen. Liegen bei mindestens 1 von 100 Tumorzellen Bindungsstellen für Östrogen (auch abgekürzt als ER, englisch: Estrogen Receptor) oder Progesteron (PR) vor, spricht man von einem hormonrezeptor-positiven oder hormonempfindlichen Tumor.

Das Ausmaß der Hormonempfindlichkeit gilt heute als wichtiges Kriterium für die Planung einer Behandlung. Bei betroffenen Frauen kann ein Hormonentzug nach einer Operation das Rückfallrisiko senken. Und auch bei einer fortschreitenden Erkrankung lässt sich so noch häufig die Ausdehnung des Tumors eindämmen. 
Patientinnen, deren Brusttumoren Hormonrezeptor-negativ sind, profitieren dagegen nicht von einer Antihormontherapie.

Wann eine Hormontherapie bei einer Brustkrebspatientin sinnvoll ist und welche Präparate dabei für Frauen vor und nach den Wechseljahren infrage kommen, fasst der Text Brustkrebs: Antihormontherapie zusammen.

Prostatakarzinom

Testosteron ist unter anderem verantwortlich für die Funktion der gesunden Prostata. Das männliche Geschlechtshormon wird vorwiegend in den Hoden gebildet. Testosteron fördert allerdings auch das Wachstum von Prostatakrebszellen: Zumindest zu Beginn der Erkrankung sind bei allen Männern die Tumoren hormonabhängig. Daher muss, anders als bei Frauen mit Brustkrebs, keine gezielte Rezeptorbestimmung durchgeführt werden.
Auch beim Prostatakarzinom ist der Hormonentzug eine der Therapieoptionen. Die Behandlung kann zwar nicht heilen, aber das Krebswachstum über längere Zeit aufhalten.

Wann eine antihormonelle Behandlung bei Patienten mit Prostatakrebs infrage kommt und wie diese im Einzelnen durchgeführt wird, erläutert der Text Prostatakrebs: Hormonelle Therapie und Hormonentzug.

Gebärmutterkörperkrebs (Endometriumkarzinom)

Das Endometriumkarzinom geht von der Schleimhaut des Gebärmutterkörpers aus. Diese Schleimhaut bildet sich bei Frauen nach der Pubertät mit jedem Monatszyklus neu, unter dem Einfluss von Sexualhormonen. Bei vier von fünf Frauen mit Tumoren, die sich daraus entwickeln, tragen diese ebenfalls Hormonrezeptoren. Sie wachsen dann vor allem unter dem Einfluss des weiblichen Geschlechtshormons Östrogen.

Die wichtigsten Behandlungen bei einem Endometriumkarzinom sind Operation, Bestrahlung und Chemotherapie. Vor allem bei fortgeschrittener Erkrankung können Betroffene mit rezeptorpositiven Tumoren unter Umständen aber auch eine Antihormontherapie mit Gestagenen erhalten. Diese Hormone fungieren als "Gegenspieler" zum Östrogen.

Eierstockkrebs (Ovarialkarzinom)

Bei der Entstehung von Eierstockkrebs, dem Ovarialkarzinom, gelten die weiblichen Geschlechtshormone zwar als mit beteiligt. Bei den allermeisten Patientinnen ist es jedoch wichtiger, die Tumoren operativ zu entfernen und gegebenenfalls mit einer Chemotherapie zu behandeln. Auch moderne zielgerichtete Therapien spielen eine Rolle.
Trotzdem kann rein theoretisch auch der Hormonentzug zur Behandlung eingesetzt werden, wenn auch nur bei sehr fortgeschrittener Erkrankung: Etwa sechs bis sieben von zehn Frauen haben einen hormonempfindlichen Tumor. Studien haben allerdings gezeigt, dass betroffenen Patientinnen eine Chemotherapie mehr nützt. Daher hat die antihormonelle Behandlung an Bedeutung verloren.

Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) und weitere gynäkologische Krebsformen

Gebärmutterhalskrebs unterscheidet sich biologisch grundlegend vom Endometriumkarzinom, dem Gebärmutterkörperkrebs. Er geht von einem anderen Gewebetyp am Gebärmutterhals aus und wächst nicht hormonabhängig. Eine Antihormontherapie gegen den Krebs kommt für Betroffene daher nicht infrage.

Bei anderen gynäkologischen Tumorerkrankungen, etwa der Scheide, haben antihormonelle Medikamente ebenfalls nur eine geringe bis gar keine Bedeutung.

Schilddrüsenkrebs

Die meisten Karzinome der Schilddrüse sind nicht hormonempfindlich im eigentlichen Sinne. Daher können Patienten nach der operativen Entfernung der Schilddrüse problemlos eine Behandlung mit Schilddrüsenhormonen erhalten, um den sonst entstehenden Mangel auszugleichen. Mit der Einnahme dieser Schilddrüsenhormone gleicht sich der Hormonspiegel wieder an den Normalwert vor der Operation an.

Dies ist nicht nur wegen des allgemeinen Gesundheitszustandes wichtig: Ohne Schilddrüse und die dort gebildeten Hormone würde das übergeordnete Regelzentrum im Gehirn, die Hypophyse, ständig versuchen, den Mangel auszugleichen. Dazu schüttet diese Hirnanhangdrüse ein Steuerhormon aus, das sogenannte Thyreotropin oder TSH. Und dieses TSH würde auch das Wachstum von Karzinomzellen anregen, die möglicherweise trotz der Operation oder anderer Therapien noch im Körper verblieben sind. 
Um das Rückfallrisiko zu senken, ist es daher sinnvoll, die Produktion von TSH zu unterdrücken. In der Fachsprache bezeichnet man dieses Therapieprinzip als TSH-Suppression.

Es gibt jedoch Ausnahmen: Bei Patienten mit dem sogenannten medullären Schilddrüsenkarzinom ist eine TSH-suppressive Therapie nicht notwendig. Die Zellen dieser Krebsart reagieren nicht auf TSH, da sie von einer anderen Gewebeart in der Schilddrüse ausgehen.

Brustkrebs und Prostatakrebs: Hormone medikamentös oder operativ hemmen?

Die größte Bedeutung haben antihormonelle Therapien bei Brustkrebs und Prostatakrebs: Bei beiden sind es die Geschlechtshormone, die am Krebswachstum beteiligt sind.

Um die Produktion der Geschlechtshormone zu unterbinden, wurden früher häufig die hormonproduzierenden Organe operativ entfernt oder bestrahlt. Bei Krebspatientinnen versuchte man so, die Bildung von Östrogenen und Progesteronen in den Eierstöcken zu unterdrücken. Bei Männern zielte die Entfernung der Hoden auf das Hormon Testosteron. Heute können die meisten Patientinnen und Patienten stattdessen mit Medikamenten behandelt werden. Diese unterdrücken entweder die Bildung der weiblichen und männlichen Sexualhormone, oder sie verhindern deren Bindung an die Krebszellen. Der Vorteil: Im Gegensatz zur Operation ist die medikamentöse Hormonblockade reversibel, dies bedeutet umkehrbar. Nach dem Absetzen der Medikamente kann sich die körpereigene Hormonbildung oder deren Wirkung wieder normalisieren.

Welche Wirkstoffe stehen zur Blockade der Sexualhormone zur Verfügung?

Antihormone

Antihormone sind Substanzen, die anstelle der natürlichen Geschlechtshormone an Rezeptoren binden und so die Hormonwirkung blockieren.

Ein wichtiger Östrogen-Gegenspieler ist beispielsweise das Antiöstrogen Tamoxifen. Die Folge: Die weitere Vermehrung der Tumorzellen wird verlangsamt.

An einem Prostatakarzinom erkrankte Männer erhalten Antiandrogene: Androgene sind die männlichen Geschlechtshormone, vor allem Testosteron. Ziel ist es, die Testosteronrezeptoren der Tumorzellen zu blockieren. Ein Beispiel für ein solches Medikament ist der Wirkstoff Flutamid, andere sind Bicalutamid oder Enzalutamid.

GnRH-Analoga (auch: LHRH-Analoga)

Diese synthetisch hergestellten Hormone entsprechen in ihrem Aufbau natürlichen Steuerungshormonen, die im Hypothalamus (Zwischenhirn) gebildet werden. Diese übergeordneten Hormone regeln ihrerseits die Bildung der Geschlechtshormone in den Eierstöcken oder Hoden: GnRH wirkt auf die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) und stimuliert so die Bildung und Ausschüttung von sogenannten luteinisierenden (LH) und follikelstimulierenden Hormonen (FSH). LH und FSH kurbeln wiederum die Produktion der Geschlechtshormone an: Bei Frauen führt dies zur Bildung von Östrogen in den Eierstöcken, bei Männern zur Testosteronproduktion in den Hoden.

Bei der medikamentösen Behandlung greifen die Ärzte mit GnRH-Analoga also auf einer höheren Ebene in diesen komplexen Regelkreis ein: Durch die Gabe von synthetischen GnRH-Analoga steigt zunächst der GnRH-Spiegel im Körper auf einen höheren Wert als unter Normalbedingungen. Diese "Übersättigung" dient dazu, den Regelkreis der Hormonbildung zu unterbrechen. Ist der GnRH-Spiegel zu hoch, reagiert die Hypophyse nicht mehr darauf, und weiteres GnRH kann dort nicht mehr binden. Daraufhin stellt die Hypophyse die Bildung von FSH und LH ein.Und erst das Fehlen dieser Steuerhormone bewirkt dann den eigentlich erwünschten Effekt: Die Eierstöcke produzieren kein Östrogen, die Hoden kein Testosteron mehr. Ein Beispiel für diese Wirkstoffe ist etwa Goserelin.

Aromatasehemmer und andere Stoffe, die in die Hormonproduktion direkt eingreifen

Sogenannte Aromatasehemmer vermindern die Produktion von Geschlechtshormonen, indem sie eines der wichtigsten dazu benötigten Enzyme blockieren: die Aromatase. Sie werden vor allem bei Patientinnen mit Brustkrebs eingesetzt: Die Aromatase hat eine zentrale Funktion bei der Produktion von Östrogen. Östradiol, das häufigste Östrogen, ensteht durch die Umwandlung von Vorstufen männlicher Sexualhormone (Androgene), zum Beispiel auch von Testosteron.

Aromatasehemmer dienen dazu, selbst die geringen Mengen an Östrogenen noch zu unterdrücken, die bei Frauen im Fettgewebe gebildet werden - unabhängig von den Eierstöcken und auch noch nach den Wechseljahren. Beispiele für Aromatasehemmer sind die Substanzen Anastrozol oder Letrozol sowie Exemestan.

Ein vergleichsweise neuer Wirkstoff, das Abirateronacetat, kann auf ähnliche Weise bei Männern mit Prostatakrebs ein Enzym blockieren: Es ist für die Bildung von Testosteron im Hoden, in den Nebennieren und im Tumorgewebe selbst verantwortlich.

Gestagene

Gestagene, die Gelbkörperhormone, sind ebenfalls weibliche Sexualhormone. Die wichtigste Substanz, das Progesteron, fungiert wie eine Art natürlicher "Gegenspieler" der Östrogene. Setzt man Gestagene als Medikament ein, können sie das Wachstum hormonabhängiger Brusttumoren bremsen, indem sie die Bildung von Östrogen vermindern und die Zahl von Östrogenrezeptoren verringern. Die Gestagentherapie wird allerdings eher selten eingesetzt, vor allem bei einer sehr fortgeschrittenen Erkrankung. Für die meisten Patientinnen mit hormonabhängigem Brustkrebs sind zunächst andere Antihormontherapien wichtiger. Wichtig sind Gestagene dagegen für Frauen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom.

Neuroendokrine Tumoren: Antihormontherapie mit Somatostatinanaloga

Die wichtigste antihormonelle Behandlung ist die chirurgische Entfernung oder Zerstörung des Tumorgewebes, das zu viele überschüssige Hormone produziert. Medikamentös lässt sich die Hormonausschüttung aber auch durch sogenannte Somatostatinanaloga bremsen. Sie ähneln dem natürlichen Somatotstatin, einem Hormon, das im Gehirn, in der Bauchspeicheldrüse und in anderen Zellen des Magen-Darmtrakts gebildet wird. Somatostatin spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Verdauungshormonen, dazu zählt beispielsweise Insulin. Die Behandlung mit den Medikamenten stoppt nicht nur die Hormonwirkung, sondern kann auch das Tumorwachstum bremsen.

Entzug der Geschlechtshormone

Die Antihormontherapie hormonabhängiger Tumoren der Brust oder der Prostata soll die natürlichen Geschlechtshormone ausschalten. Bei fast allen Frauen setzen Eisprung und Regelblutung aus, bei Männern kommt es zum Erliegen der Samenproduktion im Hoden. Bei Männern kann dies auch die Fähigkeit zum Geschlechtsverkehr einschränken.

Für Frauen ist der Hormonentzug zunächst kein anderer Prozess als der, mit dem sie auch in den Wechseljahren leben müssen. Und wie bei den natürlichen Wechseljahren gilt auch: Die Nebenwirkungen der Therapie werden individuell sehr unterschiedlich erlebt. Doch die moderne antihormonelle Behandlung lässt sich trotzdem nicht mit den normalen Umstellungsprozessen im mittleren Lebensalter vergleichen: Der Hormonentzug setzt sehr plötzlich ein und kann sich deshalb deutlicher und drastischer auswirken. 
Doch das Risiko von Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Schlafstörungen, Auswirkungen auf die Knochendichte oder anderen bekannten Problemen im Klimakterium ist nicht bei allen Mitteln gleich hoch. Es gibt Frauen, die starke Beschwerden haben, genauso wie es Patientinnen gibt, denen die Therapie wenig oder gar nicht zu schaffen macht.

• Eine Übersicht über die Auswirkungen der einzelnen Substanzen bietet der Text Brustkrebs: Antihormontherapie.

Bei Männern wirkt sich der Hormonentzug deutlicher aus: Mit der Therapie soll ein Hormonspiegel erreicht werden, wie er sich auch bei einer Kastration – also der Entfernung der Hoden – entwickeln würde. Daher verlieren die meisten Patienten die Fähigkeit zur Erektion, und auch das sexuelle Interesse lässt nach. Auch sie können unter Hitzewallungen leiden und Probleme mit der Knochendichte bekommen. Bei manchen Patienten vergrößern sich die Brustdrüsen.

• Eine Übersicht über die Auswirkungen der einzelnen Substanzen bietet der Text Prostatakrebs: Hormonelle Therapie und Hormonentzug.

Entfernung der Schilddrüse

Erhalten Patienten nach der Entfernung der Schilddrüse Hormone, soll diese Ersatztherapie Nebenwirkungen der Operation auffangen. Ist die Dosis richtig eingestellt, geht es den meisten Betroffenen entsprechend gut. Bei einer Überdosis kann es jedoch zu Nebenwirkungen kommen, wie sie auch bei einer Schilddrüsenüberfunktion auftreten. Dazu gehören Nervosität, labile Gefühlszustände, Hitzewallungen, durchfallartiger Stuhlgang, Gewichtsverlust oder Schlaflosigkeit.

Somatostatinanaloga

Bei Patienten mit weit fortgeschrittenen endokrinen Tumoren im Magen-Darmtrakt werden sogenannte Somatostatinanaloga eingesetzt. Sie bremsen die Hormonausschüttung der neuroendokrinen Tumoren, und verbessern daher die Lebensqualität Betroffener eher, anstatt sie einzuschränken. Trotzdem lassen sich einige Nebenwirkungen nicht ganz ausschließen: Möglich sind Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Unterzucker und Gallensteine.

Hormonresistenz: Wie entwickelt sie sich?

Ursprünglich hormonempfindliche Tumoren können im Verlauf einer endokrinen Therapie eine sogenannte Hormonresistenz entwickeln. Das heißt: Die Behandlung wirkt nicht mehr.

Was ist der Auslöser? Die Zellen verhalten sich in einem Tumor nie alle gleich. Da sie sich meist viel öfter teilen als gesundes Gewebe, ist auch die Wahrscheinlichkeit groß, dass es zu weiteren Veränderungen und Fehlern im Erbmaterial der Tumorzellen kommt. So können nach und nach Varianten entstehen, die nicht mehr auf Hormone reagieren. Dann verliert die Antihormontherapie ihre tumorhemmende Wirkung.

Ein Beispiel sind Tumoren der Prostata: Während die Mehrzahl aller Patienten zu Beginn einer Antihormontherapie auf die Behandlung ansprechen, verlieren die Krebszellen nach einer gewissen Therapiedauer fast immer ihre Hormonempfindlichkeit. Dann wechseln die Ärzte zunächst auf Medikamente, die über einen anderen Wirkungsmechanismus in den Hormonstoffwechsel eingreifen. So lässt sich die Erkrankung bei vielen Betroffenen noch länger aufhalten. Langfristig müssen Patienten damit aber rechnen, dass ihre Tumoren hormonrefrakträr oder "hormontaub" werden, und dass dann zum Beispiel eine Chemotherapie mehr Nutzen verspricht.

Hormonproduzierende Organe

Chemisch betrachtet sind Hormone keine einheitliche Gruppe: Es gibt sowohl Eiweiß- oder Peptidhormone wie auch kleinere Moleküle mit anderer charakteristischer Struktur. Die Geschlechtshormone lassen sich beispielsweise chemisch vom Cholesterin ableiten.
Die Bildung von Hormonen findet zum großen Teil in spezialisierten Drüsen statt. Hierzu zählen zum Beispiel die Keimdrüsen, in denen die Geschlechtshormone gebildet werden (Eierstöcke oder Hoden). Andere Drüsen sind beispielsweise die insulinproduzierenden Anteile der Bauchspeicheldrüse oder die Schilddrüse mit ihren Hormonen. Und schließlich gibt es noch Hormone, die im Körper in weniger spezialisierten Geweben gebildet werden. Ein Beispiel ist eine geringfügige Produktion von Geschlechtshormonen auch im Fettgewebe. Auch in Magen und Darm finden sich viele Drüsenzellen.
Die hormonproduzierenden Organe oder Gewebe geben die Botenstoffe in den Raum zwischen den Zellen ab. Von dort gelangen sie über feinste Blutgefäße, die Kapillaren in den Blutkreislauf und verteilen sich im ganzen Körper.

Hormonrezeptoren

Ihre Wirkung entfalten Hormone jedoch nur an Organen und Geweben, die über den passenden Rezeptor verfügen. Diese funktionieren zusammen mit den Hormon-Molekülen wie Schlüssel und Schloss: Bindet ein Hormon an sein entsprechendes Gegenstück, setzt es eine Signalkette in Gang und führt damit zur gewünschten Reaktion. Durch die gezielte Aktivierung von Genen wird beispielsweise die Produktion von Proteinen angekurbelt, die im Stoffwechsel gerade benötigt werden. Oder es werden Stoffe freigesetzt, die bereits in einem Organ gespeichert sind. Andere Hormone bremsen diese Stoffwechselvorgänge wieder.

Steuerung der Hormonproduktion

Die Produktion der Hormone ist streng reguliert, nur eine genau festgelegte Hormonmenge darf im Blut vorhanden sein. Schon geringste Abweichungen des Hormonspiegels können gravierende Folgen für den Organismus mit sich bringen. Komplexe Regelkreise stellen deshalb sicher, dass die Hormonbildung und -ausschüttung nur dann erfolgt, wenn eine bestimmte Reaktion des Körpers erforderlich ist. Der Hormonstoffwechsel reagiert insgesamt sehr flexibel: Um eine dauerhafte Wirkung zu verhindern, werden die meisten Hormone sofort abgebaut, nachdem sie ihre Aufgabe erfüllt haben. Eine andere Regulationsmöglichkeit: Die Anzahl der entsprechenden Hormon-Rezeptoren auf den Empfängerzellen wird reduziert.

Die zentrale Steuerung erfolgt jedoch über das Gehirn: Im Zentrum dieses Steuerungssystems steht vorwiegend der im Zwischenhirn gelegene Hypothalamus. Ihm nachgeordnet ist die Hypophyse oder Hirnanhangdrüse, die in der Schädelgrube hinter Augen und Nase sitzt. Erst dann kommen die eigentlichen hormonproduzierenden Drüsen und Gewebe.

Hier ein Beispiel für diese Abfolge, die Regulation der Geschlechtshormone: Der Hypothalamus sammelt über benachbarte Hirnregionen Informationen aus der Umgebung und dem Köperinneren und wertet diese aus. Ist der Spiegel benötigter Hormone zu niedrig oder zu hoch, setzt er übergeordnete Botenstoffe frei. Östrogen, Progesteron und Testosteron werden durch die sogenannten Gonadoliberine (GnRH oder LHRH) reguliert. Diese Gonadadoliberine wirken zunächst auf die nachgeordnete Hypophyse. Dort führen sie zur Hormonfreisetzung (englisch: "Releasing"-Hormone) oder wirken hemmend (englisch "Inhibiting"-Hormone). Erst dann entlässt die Hypophyse ihrerseits Botenstoffe, die wiederum die untergeordneten Hormondrüsen beeinflussen: Luteinisierende (LH) und follikelstimulierende Hormone (FSH) wirken auf die Geschlechtsdrüsen (Eierstöcke, Hoden).

Die Hormondrüsen selbst bilden das letzte Glied in der hormonellen Produktionskette; sie entlassen die gebildeten Hormone ins Blut, die ihre Wirkung direkt an den Zielorganen entfalten: Vor allem Östrogen und Progesteron steuern bei Frauen den Monatszyklus und zyklische Veränderungen im Brustgewebe, und sie bewirken die Ausprägung weiblicher Körpermerkmale. Bei Männern ist vor allem Testosteron für die Sexualfunktion und Zeugungsfähigkeit bis hin zum Muskelwachstum oder Bartwuchs verantwortlich.